بروتين مهمل يقلب معادلة سرطان البروستاتا.. اكتشاف جيني يفتح باب علاجات جديدة

يعتمد سرطان البروستاتا، في مراحله المختلفة، على نشاط مفرط لما يُعرف بـ"مستقبل الأندروجين"، وهو بروتين يستجيب لهرمونات الذكورة ويحفّز انقسام الخلايا السرطانية. 

وعلى الرغم من أن العلاجات الحالية تستهدف هذا المستقبل مباشرة، فإن الأورام كثيرًا ما تطوّر مقاومة تجعل العلاج أقل فعالية بمرور الوقت.

ولفهم الآليات التي تحافظ على نشاط هذا المستقبل داخل الخلايا السرطانية، صمّم الباحثون نموذجًا متطورًا لخلايا سرطان البروستاتا، زُوِّد بوسم فلوري يتيح تتبّع مستويات مستقبل الأندروجين بدقة عالية. 

وبتعطيل آلاف الجينات واحدًا تلو الآخر باستخدام "كريسبر"، استطاع الفريق تحديد الجينات الضرورية لبقاء المستقبل مستقرًا وفعّالًا.

وبينما أكدت النتائج دور جينات معروفة مثل HOXB13 وGATA2، برز PTGES3 مفاجأة علمية غير متوقعة؛ إذ تبيّن أنه يؤدي دورًا محوريًا لم يكن محسوبًا سابقًا.

بخلاف الاعتقاد السائد بأن PTGES3 مجرد إنزيم في مسار تصنيع البروستاغلاندين، كشفت الدراسة أنه يؤدي وظيفتين أساسيتين تدعمان نمو الورم. فمن جهة، يعمل بروتيناً مرافقاً داخل السيتوبلازم، يساعد في استقرار مستقبل الأندروجين ويمنع تكسّره. 

ومن جهة أخرى، يؤدي دورًا داخل نواة الخلية؛ إذ إنه يعزز قدرة المستقبل على الارتباط بالحمض النووي وتفعيل الجينات المسؤولة عن تكاثر الخلايا السرطانية.

بجعل هذا الدور المزدوج PTGES3 أحد "المحرّكات الخفية" لسرطان البروستاتا، وعنصرًا تعتمد عليه الخلايا الورمية لمواصلة النمو والانتشار، بحسب ما خلص إليه الباحثون.

عند تحليل بيانات مئات المرضى، لاحظ الفريق البحثي أن ارتفاع مستويات PTGES3 في الأورام يرتبط بتراجع فعالية العلاج الهرموني، وهذا يجعله مؤشرًا محتملًا على تطوّر مقاومة العلاج. 

كما أظهرت التجارب على نماذج حيوانية أن تعطيل هذا البروتين يؤدي إلى انخفاض مستويات مستقبل الأندروجين وتباطؤ نمو الورم تباطؤاً ملحوظاً.

وقال الباحث الرئيسي لوك غيلبرت، من معهد "آرك" وكلية الطب بجامعة كاليفورنيا، إن هذه النتائج تؤكد قوة الفحص الجيني غير المنحاز باستخدام 'كريسبر"، وقدرته على كشف وظائف جديدة لبروتينات اعتُقد سابقًا أن دورها مفهوم تماماً.

بخلاف العلاجات التقليدية التي تهاجم مستقبل الأندروجين مباشرة، تقترح الدراسة نهجًا مختلفًا أساسه زعزعة استقرار هذا المستقبل باستهداف البروتينات التي تحميه وتدعمه، وفي مقدمتها PTGES3.

 ويرى الباحثون أن هذا المسار قد يكون أكثر فاعلية لدى المرضى الذين يعانون سرطان البروستاتا المقاوم للعلاج الهرموني.

بدوره، أوضح الباحث هاولونغ لي من مركز "فريد هاتشينسون للسرطان" وجامعة كاليفورنيا أن هذا الاكتشاف قد يمتد أثره إلى سرطانات أخرى تعتمد على الهرمونات، وليس سرطان البروستاتا وحده. 

وأضاف أن الفريق يعمل حاليًا لإنجاز دراسة البنية الدقيقة للتفاعل بين PTGES3 ومستقبل الأندروجين، تمهيدًا لتطوير أدوية تستهدف هذا الارتباط، بما في ذلك تقنيات حديثة مثل PROTACs لتفكيك البروتينات.

يمثّل التعرف إلى PTGES3 بوصفه منظماً رئيسياً لمسار مستقبل الأندروجين نقلة نوعية في فهم بيولوجيا سرطان البروستاتا، وخصوصًا في الحالات التي تفشل فيها العلاجات الهرمونية التقليدية. 

وإلى جانب إضاءة آليات جديدة لنمو الورم، يفتح هذا الاكتشاف الباب أمام استراتيجيات علاجية أكثر دقة وفعالية، قد تُحدث تغييرًا ملموسًا في مستقبل رعاية المرضى المصابين بأحد أكثر السرطانات شيوعًا بين الرجال.

ويُعد هذا الإنجاز مثالًا واضحًا على كيف يمكن لتقنيات الجينوم الحديثة، وعلى رأسها الفحص الشامل باستخدام "كريسبر"، أن تعيد صياغة مفاهيم راسخة في علم الأورام، وتكشف أهدافًا علاجية لم تكن في الحسبان.